Vào năm 1944, hai phi công chiến đấu thời Thế chiến II, phi công Hoa Kỳ Hank Marlow và phi công Nhật Bản Gunpei Ikari, đã nhảy dù xuống một hòn đảo hoang nằm ở đâu đó giữa Thái Bình Dương sau một trận không chiến. Hai phi công sau đó rượt đuổi nhau và đánh cận chiến nhưng cuộc chiến bị gián đoạn bởi sự xuất hiện của một con vượn khổng lồ cao 100 feet.

Năm 1973, tức 29 năm sau, Bill Randa (người đứng đầu tổ chức Monarch của chính phủ Hoa Kỳ) lên kế hoạch tìm kiếm những quái vật nguyên thủy tại một nơi gọi là “Đảo Đầu lâu” mới được phát hiện gần đây. Cựu đại úy Không quân Anh James Conrad đã được Randa thuê để làm người hướng dẫn cho cuộc thám hiểm. Randa còn tuyển dụng thêm cả Sky Devils, một phi đội trực thăng do Trung tá Preston Packard chỉ huy cùng với tay phụ tá, cơ trưởng Jack Chapman và Earl Cole hộ tống họ đến hòn đảo. Nhóm thám hiểm còn có sự tham gia của một nhiếp ảnh gia là Mason Weaver.

Khi đến Đảo Đầu lâu, người của Packard bắt đầu thả các quả bom nổ dò địa chấn do nhà địa chấn học Houston Brooks phát minh để xác định xem nền đất có rỗng không và chứng minh cho lý thuyết “Trái đất rỗng” của Brooks, bất chấp sự phản đối của Conrad. Trực thăng đột nhiên bị tấn công bởi một con vượn khổng lồ, nhiều máy bay bị phá hủy và nhiều người thiệt mạng, những người sống sót sau khi đổ bộ xuống đảo chia thành hai nhóm. Hi vọng duy nhất của những người sống sót là được cứu hộ nhờ một nhóm tiếp tế sẽ đến ở phía Bắc của hòn đảo trong ba ngày tới. Randa tiết lộ cho Packard biết sự liên kết bí mật của ông với tổ chức chính phủ Monarch và mục đích thực sự của cuộc thám hiểm là để có được bằng chứng về sự tồn tại của những quái vật bị lãng quên.

Packard cùng những người còn lại của ông chôn cất các đồng đội đã chết của họ và bắt đầu tìm kiếm các thành viên mất tích trong cuộc thám hiểm, bao gồm Chapman. Trên đường đi, họ đã chật vật vượt qua một quái vật nhện chân dài. Trong khi đó, Conrad, Weaver, Brooks, nhà sinh vật học San Lin, binh nhì Reg Slivko và nhân viên của Landsat Victor Nieves tình cờ chạm trán với những người bản địa Iwi bí ẩn và gặp Hank Marlow, cả nhóm sau đó biết được ông là một cựu phi công mất tích từ Thế chiến II. Marlow nói với cả nhóm về con vượn khổng lồ, tên là “Kong”, là người bảo vệ hòn đảo và được người dân bản địa tôn thờ như một vị thần, bảo vệ họ khỏi những kẻ săn mồi và đặc biệt là tiêu diệt những con "Skullcrawlers", loài sinh vật bò sát cổ đại sống dưới lòng đất đã giết hại tổ tiên của Kong, chỉ còn lại Kong như là sinh vật cuối cùng của giống loài vượn khổng lồ. Người Iwi tin rằng khi Kong chết, một Skullcrawler khổng lồ sẽ thức tỉnh và tàn phá cả hòn đảo. Nguyên nhân Kong tấn công các trực thăng là để ngăn chặn các quả bom sẽ đánh thức quái vật "Big One", con Skullcrawler khổng lồ và là con to lớn nhất loài. Marlow kể rằng ông và Ikari đã trở thành bạn bè trong thời gian họ ở trên đảo, nhưng Ikari đã bị giết bởi một con Skullcrawler trước đó.

Nhóm của Conrad đã sửa chữa và cho hạ thủy xuống sông một chiếc thuyền được làm từ các bộ phận trên máy bay bị bắn rơi của Marlow và Ikari, trong lúc di chuyển họ bị những con chim ăn thịt bao vây và Nieves bị giết chết. Khi họ tập hợp lại với nhóm của Packard, ông ta khăng khăng tìm kiếm đồng đội Chapman nhưng họ không biết rằng anh đã bị giết bởi một con Skullcrawler. Marlow miễn cưỡng dẫn họ đi qua “Vùng đất cấm”, một ngôi mộ tập thể của khủng long, tổ tiên của Kong và quái vật thằn lằn. Cả nhóm bị tấn công bởi con Skullcrawler đã giết Chapman, nuốt Randa và giết chết nhiều người lính trước khi bị Weaver giết bằng cách kích hoạt một vụ nổ khí. Biết tin về cái chết của Chapman, Trung tá Packard đổ lỗi cho Kong vì cái chết của những người lính đã ngã xuống, tiết lộ kế hoạch giết Kong và báo thù cho họ. Marlow và Brooks cố gắng giải thích rằng giết Kong sẽ dẫn đến việc các Skullcrawler trỗi dậy, nhưng Packard từ chối nghe họ. Cả nhóm chia tay nhau, nhóm của Packard lấy vũ khí từ trực thăng của Chapman và đặt bẫy Kong tại một hồ nước gần đó, trong khi Conrad cùng những người không phải quân nhân quay trở lại thuyền để họ có thể gặp được nhóm tiếp tế giải cứu.

Trên đường đi, Conrad và Weaver chạm trán với Kong, nhìn thấy bản chất hiền lành thực sự của nó và quyết tâm cứu nó. Nhóm của Packard dụ Kong bằng các quả bom nổ dò địa chấn còn lại và khiến nó bất lực bằng bom napan. Ông ta ra lệnh cho người của mình đặt thuốc nổ xung quanh Kong, nhưng trước khi ông ta có thể giết nó thì nhóm của Conrad đến. Conrad và Weaver thuyết phục những người lính khác tha cho Kong, nhưng Packard từ chối nhượng bộ và một cuộc xung đột xảy ra. Họ đột nhiên bị tấn công bởi “Big One”, con Skullcrawler khổng lồ nổi lên từ hồ. Cả nhóm chạy trốn, trong khi Packard cố gắng kích hoạt chất nổ nhưng bị Kong nghiền nát. Do đang bị thương nên Skullcrawler đã áp đảo Kong, sau đó đuổi theo những người sống sót khi họ đang chạy về phía bờ. Cole bị giết khi cố gắng chống lại Skullcrawler thất bại. Kong trở lại để giải cứu họ, hai con quái vật chiến đấu với nhau và Skullcrawler áp đảo Kong, nhưng với sự giúp đỡ của con người, Kong cuối cùng đã giành chiến thắng. Weaver rơi xuống sông trong trận chiến, nhưng sau đó được cứu bởi Kong. Những người sống sót đến điểm hẹn và rời khỏi hòn đảo trong khi Kong đứng quan sát từ xa. Một thời gian sau, Marlow trở về nhà, đoàn tụ với vợ mình và gặp mặt người con trai lần đầu tiên.

Trong một cảnh post-credits, Conrad cùng với Weaver bị tổ chức Monarch giam giữ và được họ tuyển mộ. Cả hai được San Lin và Brooks thông báo rằng Kong không phải là sinh vật khổng lồ duy nhất trên thế giới. Bọn họ sau đó cùng nhau xem một đoạn phim được Monarch lưu trữ về những hang động bí ẩn trên thế giới vẫn còn các hình vẽ mô tả Godzilla, Mothra, Rodan và King Ghidorah. Bức tranh cuối cùng mô tả cảnh tượng Godzilla và Ghidorah đang chiến đấu với nhau. Khi màn hình chuyển sang màu đen, tiếng gầm của Godzilla vang lên, báo hiệu cho sự khởi đầu của MonsterVerse (Vũ trụ Quái vật).